Паллиативная помощь при раке простаты

Гормонотерапия рака предстательной железы: обоснование, варианты

— гормонально зависимая опухоль.

Гормональная терапия является первичным методом лечения больных, которым невозможно провести радикальное местное лечение, т.е. операцию или облучение.

Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам.

Huggius и Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки. В организме два основных источника андрогенов: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов), и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (рис. 1.63).

Рис. 1.63. Механизм гормональной регуляции нормальных и опухолевых клеток предстательной железы

Работу яичек и надпочечников контролирует передняя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ).

Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.

• хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички);• прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов;• создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, включает в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов ЛГРГ, антиандрогенов и антагонистов ЛГРГ.

Основой гормональной терапии I линии является кастрация, которая может быть двух видов: хирургическая (орхидэктомия) и медикаментозная (введение агонистов ЛГРГ), при этом двусторонняя орхидэктомия считается «золотым стандартом» в лечении метастатической формы рака простаты.

Таким образом достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры.

Таблица 1.44. Гормональная терапия рака простаты: механизм действия и побочные эффекты

Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ-рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо.

При введении агонистов ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона достигается приблизительно через 4 нед, однако первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ и, соответственно, тестостерона. Все это может привести к усилению болевого синдрома и.

что более важно, к быстрому росту опухоли («синдром вспышки»), а также к развитию синдрома острой задержки мочи и компрессии спинного мозга. Эти осложнения предотвратимы путем назначения за 15 дней до первой инъекции препаратов из группы антиандрогенов.

Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. Как показано в табл. 1.44, в зависимости от химической структуры они подразделяются на 2 группы: стероидные и нестероидные.

Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим анти-андрогенным свойствам обладают протеста генной активностью, в связи с чем они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако они гепатотоксичны.

В отличие от стероидных нестероидные антиандрогены являются чистыми антиандрогенами, они не блокируют синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. Монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако уровень этого гормона в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы.

Нестероидные антиандрогены могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди. При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно что касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и светосумеречной адаптации.

одной группе пациентов вводился только лепролид, второй — комбинация лепролида и флутамида. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ).

К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении метаанализа продемонстрировать какого-либо значительного влияния максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось, Поэтому МАБ на данный момент не. может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты.

Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, являются причиной сердечно-сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже смертности и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве I линии гормональной терапии.

Сердечно-сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать и таким образом уменьшить риск появления сердечно-сосудистых осложнений.

В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата. В то же время терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации.

Интересно, что препараты следующей группы, антагонисты ЛГРГ. на сегодняшний день находятся в стадии III фазы исследования. Они напрямую ингибируют действие ЛГРГ и при этом не стимулируют ЛГРГ-рецепторы.

Таким образом, они способствуют более быстрому падению уровня ЛГ и тестостерона, чем агонисты ЛГРГ, и не вызывают эффекта «вспышки». Токсические реакции этих двух групп препаратов похожи, но при лечении агонистами ЛГРГ не получено еще долгосрочных результатов, чтобы сделать окончательные выводы. Было проведено несколько исследований, где сравнивались результаты гормонотерапии (табл. 1.45).

Таблица 1.45. Результаты сравнительных исследований по гормонотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты

Верокласт

Верокласт (золедроновая кислота) относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань — подавляет резорбцию кости, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к.

У больных раком предстательной железы и с другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессий спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии, оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкалыдйемию. Препарат способен сдерживать прогрёссирова-ние болевого синдрома.

Показания: гиперкальциемия, метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях, миеломная болезнь.

Способ применения и дозы: внутривенно капельно, не менее 15 мин 4 мг каждые 3-4 нед.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (К)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается со свободными или нормальными андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андроге-нов. Результатом этого является регрессия новообразования предстательной железы.

Показания: • распространенный рак предстательной железы в сочетании с применением аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией; 

• локализованный рак предстательной железы у пациентов, не подвергнувшихся радикальной простатэктомии или радиотерапии;

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэк-томией или радиохирургией; 

• местно-распространенный, неметастатический рак предстательной железы, в случаях когда другие методы лечения не подходят или неприемлемы. Способ применения и дозы: для лечения распространенного рака предстательной железы в сочетании с аналогами ЛГРГ или хирургической кастрацией бикалутамид принимают по 50 мг 1 раз в сутки.

Для лечения местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы взрослые и пожилые мужчины принимают по 150 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии.

Бикалутамид следует принимать продолжительно, как минимум в течение 2 лет, или до прогрессирования заболевания.

У больных с нарушением функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Данные по выживаемости в проведенных исследованиях показывают, что агонист ЛГРГ — гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэкто-мией и парентеральное введение эстрогенов так же. результативно, как и мак-симальная андрогенная блокада.

При изучении эффективности антиандрогена бикалутамида и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей пациента и его сексуальной активности.

Синдромальный подход в процессе лечения рака предстательной железы

С этих позиций формируется синдромальный подход в процессе лечения пациента с раком предстательной железы.

Появление болевого синдрома у больных РПЖ, как правило, связано с клинической манифестацией костных метастазов. Локализация болей обычно соответствует месту расположения костного метастатического очага, но иногда боли могут быть проводниковыми.

В чувствительных нервных периферических окончаниях генерация возбуждения может осуществляться прессорным раздражением, пьезоэлектрическими эффектами, химическими соединениями.

В химической стимуляции нервных структур принимают участие: простангландины, фактор остеокластической активности, концентрация ионов кальция и фосфора.

• 0 — боли нет,• 1 балл — слабая,• 2 балла — умеренная,• 3 балла — сильная,• 4 балла — самая сильная боль.

Не вызывает сомнения тот факт, что болевые ощущения субъективны, зависят от настроения больного и сами провоцируют страх, тревогу, бессонницу.

В режиме паллиативной помощи уже само начало лечения восстанавливает психоэмоциональное состояние пациента, а на фоне гормонотерапии и противоболевых режимов лучевой терапии боли начинают стихать, вплоть до полного исчезновения.

Предлагаем ознакомиться:  При стимуляции простаты не встает

onkurl_1.63.jpg

• ступенчатая фармакотерапия;• наружная лучевая терапия на очаги наибольшей болезненности;• системная лучевая терапия с помощью стронция хлорида;• различные виды новокаиновых блокад и других местных анестетиков;• протонная гипофизэктомия;• лазертерапия.

Следует иметь в виду, что у тех пациентов, кому проводится паллиативное специальное лечение, может отмечаться значительное уменьшение боли на очень длительный срок, и рецидив болей может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

Наиболее распространенный подход к лечению боли — фармакотерапия. При этом предпочтение отдается неинвазивным лекарственным формам, и смена препарата осуществляется по нарастающей вплоть до сильных наркотических анальгетиков.

Так, при слабой боли назначают периферические ненаркотические анальгетики: парацетамол, баралгин, индометацин. При неэффективности этой группы лекарств назначают некодеинсодержащие анальгетики (пенталгин, седалгин) или слабые опиоиды (промедол, трамадол).

Использование этой базовой концепции позволяет в каждом конкретном случае подобрать оптимальное сочетание с адъювантными средствами.

Первые исследования по применению радиофармрепаратов на основе солей стронция-89 у больных с костными метастазами рака предстательной железы выполнялись проф. R.Y. Robinson и его коллегами. Метаболизм стронция имитирует обмен кальция, поэтому он способен избирательно накапливаться в очагах усиленного костеобразования. Логичным поэтому представляется его использование при остеобластических метастазах РПЖ.

Режимы и дозы введения определены из радиофармакинетики стронция-89: период его полураспада составляет около 50 дней, он является в-излучателем и проникает в окружающие ткани на глубину до 8 мм, максимум энергии — 1,46 МэВ.

В отличие от нормальной костной ткани, в которой период полу выведения 14,5 дней, в метастатических остеобластических узлах стронций может быть локально фиксирован до 90 дней. Именно на этом эффекте базируется дозиметрическое обеспечение методики введения.

Было рассчитано, что доза облучения костного мозга составляет только 1/10 часть дозы в пораженных участках. Около 90%активности препарата вводится почками, причем, максимальный пик выведения регистрируется в первые два дня после инъекции, а через неделю уровень выведения стронция-89 обычно составляет менее 10%.

Опытным путем была установлена доза 150 МБк, что соответствует максимальной эффективности при пороговом уровне токсичности. Поглощенная доза в местах костных повреждений составляет от 2 до 64 Гр, в зависимости от степени распространения процесса и особенностей накопления препарата в очагах.

Для сравнения укажем, что курсовая доза при наружной лучевой терапии при костных метастазах составляет от 20 до 30 Гр за 5-10 фракций. Поглощенная доза в неизмененной костной ткани при введении 150 МБк составляет 0,7-1,5 Гр.

Обезболивающий эффект начинает проявляться уже через 5-7 сут, полностью реализуется в течение 4-5 нед. Средняя продолжительность обезболивающего эффекта отмечена до 6 мес.

При возобновлении костных болей повторно стронций можно вводить не ранее, чем через 3 мес, так как именно в течение этого срока сохраняется миелосупрессивный эффект (тромбоцитопения, лейкопения) после однократного введения препарата.

Безусловно, боль это не единственная проблема у больных раком предстательной железы на терминальной фазе. Нарушения пассажа мочи и акта мочеиспускания, осложненные хронической почечной недостаточностью, являются нередкими осложнениями, существенно ухудшающими общее состояние и затрудняющими проведение адекватной терапии.

onkurl_t1.44.jpg

Нарушение физиологического процесса выведения мочи может возникнуть в любом сегменте мочевыделительной системы.

Увеличенные вследствие метастатического поражения парааортальные и паракавальные лимфатические узлы могут вызвать сдавление мочеточника на любом уровне. Такой процесс может быть как одно, так и двусторонним.

При местном распространении опухолевой инфильтрации сдавление может распространиться на интрамуральные и юкставезикальные отделы мочеточников. Иногда при прорастании опухоли в шейку мочевого пузыря формируется синдром инфравезикальной обструкции.

В практике чаще приходится сталкиваться с нарушениями акта мочеиспускания за счет местного распространения опухоли. Поэтому и элементы паллиативной помощи целесообразно излагать, начиная с этого осложнения.

При наличии острой задержки мочи у первично выявленного больного РПЖ объем лечебной помощи в настоящее время включает введение в мочевой пузырь баллонного катетера в сочетании с проведением комбинированной андрогенной блокады (КАБ).

В случае невозможности преодолеть препятствие в уретре эластическим баллонным катетером, показано наложение эпицистостомы. В ситуации, когда быстрое проведение депривации тестостерона с помощью гормональных препаратов по тем или иным причинам невыполнимо, необходимо проведение двусторонней орхиэктомии.

Если в процессе лечения акт мочеиспускания в течение 4-6 нед не нормализуется, или, наоборот, через 1,5-2 года после первичного курса лечения прогрессирует странгурия, коррекция мочеиспускания может быть произведена с помощью паллиативной трансуретральной резекции предстательной железы.

• чрескожная нефростомия,• стентирование мочеточников,• наложение нефростомы,

• выведение мочеточников на кожу.

onkurl_t1.45.jpg

Очевидно, выбор конкретного метода определяется многими факторами. Следует иметь в виду, что «блок» почки у пациента с РПЖ может быть вызван и другими причинами (камнем мочеточника, сужением пиелоуретрального соустья), поэтому и лечебное вмешательство должно соответствовать характеру обструкции.

По мере нормализации мочевыделения симптоматика хронической почечной недостаточности начнет «смягчаться», что позволяет иногда подкрепить паллиативную помощь методами лучевого воздействия или провести химиотерапию.

Хроническая почечная недостаточность далеко не всегда связана с нарушением пассажа мочи, так как она может быть следствием почечных осложнений сопутствующих болезней: гипертонической болезни, атеросклероза почечных артерий, сахарного диабета, хронического калькулезного пиелонефрита.

Особое значение в настоящее время приобретают возможности паллиативного лечения костных метастазов рака предстательной железы. За последние годы достигнут некоторый прогресс в лечении этого контингента больных.

Метастазы РПЖ могут быть остеолитическими, остеобласти-ческими и смешанными. При первом типе преобладает резорбция костной ткани в области метастатического очага, при втором типе — реактивное костеобразование.

В 88,5% случаев метастатические изменения в костях носят множественный характер. Частота и объем поражения скелета в основном коррелируют как с категорией Т, так и с уровнем простатоспецифического антигена.

Основная цель паллиативного лечения костных метастазов заключается в упреждении патологических переломов и улучшении качества жизни за счет устранения болевого синдрома. При состоявшемся патологическом переломе эти мероприятия позволяют восстановить нарушенные функции и облегчить уход за больным.

Виды оперативных вмешательств

При постановке диагноза рак простаты мужчины стараются испробовать различные методы терапии. Чтобы облегчить симптоматику и снизить вероятность роста опухоли, проводится лечение рака простаты народными средствами.

Особенности терапии

Использование народных средств от рака простаты весьма эффективно. Многие не верят в силу натуральных лекарственных составов. Но практика показывает, что домашние препараты обладают полезными свойствами, помогающими справиться с заболеванием.

Отвары и настои из различных трав — эффективное средство лечения рака простаты

Компоненты отваров, настоев, растворов для введения подбираются особенно тщательно. Они позволяют замедлить и прекратить рост патогенных клеток, повысив защитные функции организма. Кроме того, натуральные препараты позволяют исключить негативное воздействие на органы и системы, которые оказываются медикаментами и другими методами традиционного лечения. Для этого важно строго соблюдать дозировку.

После употребления полезных продуктов происходит очищение организма от распавшихся клеток. Но стоит помнить, что самостоятельно народная медицина не способна справиться с опухолью. Поэтому она должна применяться в качестве дополнительного способа к основному лечению.

Против рака наиболее часто применяются различные травы и растения. Они помогают восстановить гормональный фон, повышая уровень женских гормонов в организме, устранить опухоли и нормализовать состояние мужчины.

Лечение проводится как отварами, так и настоями на воде и спирту. Такие составы быстро проникают в область пораженной железы и всасываются в ней. Поэтому можно наблюдать более сильное воздействие на патологические клетки, в отличие от других средств.

• гормонотерапия (особенно хонван, протонная гипофизэктомия);• химиотерапия (эстрацит, митоксантрон);• лучевая терапия;• системная радионуклидная терапия;• бисфосфонаты (аредия, бонефос);• кальцитонин, миокальцик;• витамин D, кальций D3.

Гормонотерапия при наличии остеобластических метастазов способствует быстрому снижению интенсивности болевых синдромов. При наличии множественных остеобластических очагов в позвоночнике и в костях таза хорошо себя зарекомендовала комбинированная терапия, включающая двустороннюю орхиэктомию с последующим внутривенным введением стронция-89.

При выявлении литических процессов комбинированная терапия проводится в режиме двусторонней орхиэктомии, с применением бисфосфонатов, дистанционной лучевой терапии на фоне использования кальцитонина (миокальцик), кальция D3.

Основную роль в определении показаний к оперативному лечению больных с костными метастазами играет прогноз. В случае короткой ожидаемой продолжительности жизни пациента хирургические вмешательства не показаны.

onkurl_t1.46.jpg

• солитарный характер метастатического поражения;• стабилизацию процесса на фоне специфического противоопухолевого лечения;• быструю нормализацию уровня простатического специфического антигена (ПСА) и щелочной фосфатазы;• отсутствие гиперкальциемии.

Вопрос о возможности и необходимости проведения паллиативной хирургической операции чаще всего встает при локализации костных метастазов в позвоночнике с угрозой развития и уже состоявшимся сдавлением спинного мозга.

С учетом анатомических особенностей позвоночника и преимущественно множественном характере метастазов в кости отбор больных на такие вмешательства представляет определенные трудности. Очень важно при этом оценить объемы и характер поражения.

Например, у пациента раке предстательной железы (возраст 50-55 лет) выявлен очаг деструкции во II поясничном позвонке, занимающем более 50% тела этого позвонка, и еще два остеобластических очага в лонных костях.

По существу, имеется смешанный вариант множественных костных метастазов. В данном случае после проведения комбинированной противоопухолевой терапии можно поставить вопрос о выполнении стабилизирующей операции.

Предлагаем ознакомиться:  Расположение простаты у мужчин — Prostatittut

onkurl_t1.47.jpg

• декомпрессивные операции (ДО);• декомпрессивно-стабилизирующие операции (ДСО).

Декомпрессивная ламинэктомия заключается в удалении дужек пораженного позвонка, вследствие чего достигается декомпрессия спинного мозга. Выполнение ДО возможно на любом отделе позвоночника, однако, эффект ламинэктомии может быть непродолжительным.

При ДСО удаляется весь пораженный позвонок, а не только дужки, и затем осуществляют стабилизацию позвоночника с помощью специальных фиксаторов или протезов тел позвонков, или трансплантатов, или специальных пластин.

В литературе почти совершенно не освещена проблема паллиативной помощи при кровотечениях из мочевого пузыря. И, если методы остановки мочепузырного кровотечения у первичного больного дают возможность рассчитывать хоть на кратковременный эффект, то со временем это перерастает в большую проблему.

• распадающийся фрагмент опухоли предстательной железы при прорастании шейки пузыря;• нередко метахронная опухоль мочевого пузыря при сочетании с РПЖ;• поздний язвенный лучевой цистит;• камень в мочевом пузыре;• ятрогенные кровотечения при бужировании постлучевых стриктур простатической части уретры.

• инстилляция в мочевой пузырь 5% раствора колларгола, 1% горячего раствора формалина ( 38 °С);• установка системы для орошения мочевого пузыря (трехходовой баллонный катетер);• эндоскопические вмешательства (электрокоагуляция кровоточащей язвы опухоли);

Методы локального контроля проводятся на фоне системного гемостатического воздействия и восполнения кровопотери. Организационно оказание таких видов помощи должно проводиться в условиях стационара.

Считаем необходимым остановиться еще на одном синдроме, развивающемся в заключительной стадии болезни и требующем большой изобретательности в выборе лечебных средств. Это отечный синдром. Отек начинается с тыльных поверхностей стоп, затем распространяется на голени, потом выше, захватывая полностью наружные половые органы.

Отеки могут быть двусторонние симметричные и асимметричные, иногда они захватывают только одну конечность. Появление и развитие слоновости связывают с лимфостазом и сдавлением тазовых венозных коллекторов. Лечение этого состояния обычно вызывает большие сложности.

Назначение диуретиков оказывает незначительный эффект только в начальных стадиях. Ношение эластичных чулок в течение дня некоторое время препятствует прогрессированию отеков. У части пациентов удается сдерживать нарастание отеков назначением препарата вобензим.

Наш опыт свидетельствует, что наиболее эффективным оказывается раннее лечение, основанное на применении антиаггрегантов (трентал, курантил), лазертерапии на область паховых лимфатических узлов, свечей с прополисом, электрофореза или фонофореза с калия йодидом на голень.

В плане паллиативного лечения больных РПЖ нельзя забывать про частое развитие вторичного восходящего пиелонефрита, протекающего в активной форме, но малосимптомной клинической картиной. Периодическая антибактериальная терапия позволяет сдерживать вспышки воспалительного процесса.

Новиков Г.А., Чиссов В.И., Модников О.П.

Верокласт

Дистанционная лучевая терапия эффективна при купировании местных (локальных) болей, уровень эффективности составляет около 80%. При этом облучение может быть однократное, разовая доза облучения (РОД) в этом случае составляет 3 Гр, возможно лечение коротким курсом в течение 2 нед, при этом совокупная доза облучения (СОД) равна 20 Гр, или 3-недельным курсом (СОД — 30 Гр).

Проводилось изучение еще одного вида ДЛТ, так называемое облучение широким полем. Такой вид терапии иногда может быть вариантом лечения определенной категории больных с некупирующимся болевым синдромом.

В одном коллаборативном исследовании облучали верхнюю и нижнюю половины туловища — СОД 6 и 8 Гр соответственно. Полное отсутствие болей было выявлено у 30% больных, уменьшение болей — у 50%, отсутствие изменений болевого синдрома — у 20%.

В 80% случаев эффект от терапии был получен в течение 1 нед, а средняя продолжительность эффекта составила 3 мес. У 35% пациентов отмечено появление токсических реакций в виде тошноты, рвоты и диареи разных степеней тяжести.

У 15% ш них токсичность была расценена как крайне тяжелая или угрожающая жизни. Гематологическая токсичность крайне тяжелой степени была выявлена у 9% больных. Таким образом, такой вид лучевой терапии находится в стадии изучения и еще не может быть рекомендован для применения в клинической практике.

Для купирования болей при множественных метастазах в кости имеется радиофармакологический метод лечения — использование бета-эмиссионного изотопа хлорида стронция-89 (метастрона). Стронций-89 следует по биологическому пути преобразования кальция в организме, период его полужизни составляет 50,5 дня.

В опубликованных результатах большого количества исследований было показано, что стронций-89 достаточно хорошо переносится и способствует коррекции болевого синдрома у 78% пациентов. Например, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 32 пациента с метастатическим поражением костей, полное исчезновение болей наблюдалось только после введения стронция-89.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

определяется по продолжению роста

на фоне адекватной андрогенной блокады при наличии кастрационного уровня тестостерона.

• Кассационный уровень тестостерона в сыворотке крови (<1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).

• Три последовательных повышения уровня ПСА, определенных с разницей минимум в 1 нед, из них 2 повышения на 50% выше надира, с последним уровнем простатспецифического антигена >2 нг/мл.

• Отмена антиандрогенов или по крайней мере одна иная модификация гормонального лечения в течение 4 нед.

• Продолжающийся рост уровня простатспецифического антигена несмотря на последующие модификации гормонального лечения.

На сегодняшний день ГР-РПЖ является гетерогенным заболеванием, включающим различные группы пациентов. Следует отметить, что за последние десятилетия изменилось наше представление о времени развития ГР-РПЖ.

В «предПСА эру» наличие ГР-РПЖ у большинства больных определялось по появлению костно-метастатических болей, а в наши дни можно выявить асимптомиую форму заболевания только по повышению уровня ПСА. Эти изменения способствовали увеличению медианы выживаемости, теперь от момента диагностики до момента смерти проходит не 6-9, а 12-16 мес.

Октреотид-депо (ЗАО «Фарм-Синтез»), лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения 10, 20, 30 мг. Аналог соматостатина пролонгированного действия, обеспечивающий улучшение качества жизни, пациентов с гормоно- и химиорезистентным раком предстательной железы.

• ремиссия заболевания у 63% пациентов с гРПЖ (IV стадия);• снижение уровня ПСА в 2 раза и более в 55% случаев;• снижение болевого синдрома (уровень индекса боли Колемана в 2.4 раза);• хороший профиль переносимости терапии.

Понимание механизмов андроген-независимости, развивающихся при раке простаты, остается неполным. Скорее всего, андрогенная блокада не оказывает влияния на андроген-независимые клетки, они продолжают расти, делиться и в конечном итоге занимают большую часть опухоли.

Изменения в подаче нормальных андрогенных сигналов, возможно, играют центральную роль в патогенезе андроген-независимого рака простаты. Резистентность к гормонам может развиваться через мутации рецепторов андрогена.

Также было выявлено, что наиболее часто мутации гена опухолевой супрессии р53 наблюдают при андроген-независимом раке простаты. Обнаружение гиперэкспрессии белков bcl-2 и р53 в тканях опухоли говорит о более агрессивном течении заболевания.

Потенциально возможными подходами к терапии являются вторичная гормональная терапия, иммунотерапия, химиотерапия, блокирование процессов инвазии и метастазирования, ингибирование и/или блокада рецепторов факторов роста или их синтеза, а также блокада процессов неоангиогенеза.

При появлении гормонорезистентной формы заболевания большинство авторов рекомендуют продолжить проведение гормонотерапии, а именно андрогенной блокады, основываясь па данных, полученных Manni и соавт.

Они продемонстрировали значительное снижение выживаемости у пациентов, которым был прекращен этот вид лечения. Однако недавно были опубликованы результаты двух исследований, в которых было получено минимальное увеличение выживаемости у больных, находящихся на лечении аналогами ЛГРГ на фоне химиотерапии.

Поэтому в настоящее время рабочая группа по ПСА рекомендует приостановить прием антиандрогенов и проведение II линии гормональной терапии за 4-6 нед до начала химиотерапии, так как в этот период может начать действовать «синдром отмены».

Химиотерапию при ГР-РПЖ как в монотерапии, так и в комбинации стали изучать с начала 1970-х годов, полученные результаты были неутешительны, так как при низкой эффективности был получен высокий уровень токсичности.

Yagoda и Petrylak проанализировали результаты 26 исследований, проведенных с 1988 по 1991 г. и выявили, что общая эффективность лечения составила только 8,7%, при этом не отмечено увеличения уровня выживаемости.

На сегодняшний день появились новые препараты и комбинации, ведется изучение их применения при гормонорезистентной форме рака простаты. С учетом вышесказанного необходимо более активно интегрировать химиотерапию в схему лечения ГР-РПЖ после прогрессирования на фоне приема антиандрогенов и других гормональных препаратов.

Эстрамустина фосфат в монотерапии демонстрирует средний уровень эффективности — приблизительно 20%. Как было показано на преклинической стадии исследования, эстрамустин фосфат деполимеризует цитоплазматические микротрубочки и микрофиламенты, прикрепляется к микротубулиновым белкам, блокирует действие Р-гликопротеинов и таким образом нарушает работу матрицы ядра.

Он также демонстрирует дополнительный противоопухолевый эффект при комбинации с винка-алкалоидами, таксанами, полиподофилотоксинами. Количество клинических исследований по изучению комбинаций эстрамустина фосфата с винбластином, этопозидом, паклитакселом и доцетакселом продолжает увеличиваться.

Отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (3.7 мес против 2,2 мес) и большее количество случаев снижения уровня ПСА >50% (25% против 5,2%) в группе EMP/VBL, однако медианы выживаемости в двух группах значительно не отличались (VBL — 9,2 мес, EMP/VBL — 11,9 мес).

Проявления гематологической токсичности в виде 3-4-й степени гранулоцито-пении наиболее часто встречаются в группе приема винорельбина (27,8% против 10%), в то время как проявления негематологической токсичности в виде тошноты (27 и 7%) и отеков ног (11 и 3%) чаще встречались в группе с комбинированной схемой лечения.

В исследовании EORTC также проводилось сравнение двух режимов лечения — эстрамустина фосфата (ЕМР) в монотерапии и комбинации эстрамустина фосфата и винорельбина (EMP/VBL). При сравнении с предыдущим исследованием был получен более низкий уровень эффективности, медиана выживаемости у 92 пациентов с ГР-РПЖ составила 46,6 и 93,5 нед соответственно.

Предлагаем ознакомиться:  Электро массажер от простаты

Основанием для применения комбинации эстрамустина с таксанами послужила гипотеза о большей блокаде функции микротрубочек, что должно повлечь за собой увеличение эффекта цитотоксичности.

Паклитаксел в дозе 120 мг/м2 в течение 96 ч в комбинации с эстрамустином в дозе 600 мг/м2 в день способствует снижению уровня ПСА более чем на 50% у 65% пациентов, общий объективный эффект равнялся 44%, однако медиана выживаемости составила всего лишь 7 мес.

При изучении комбинации этопозид/ эстрамустин/паклитаксел отмечается уровень ответа 45%, а снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 65% больных. При этом медиана выживаемости увеличилась до 12,8 мес.

У пациентов с химиотерапией I линии проводилось изучение эффективности схемы эстрамустин/доцетаксел в двух исследованиях I фазы. Patrylak и соавт. выявили, что максимально толерантной дозой (МТД) для мало леченных больных является доза доцетаксела — 70 мг/м2 и эстрамустина — 840 мг/м2 в день, для много леченных пациентов МТД доцетаксела составляет 60 мг/м2.

Проведение химиотерапии по вышеуказанной схеме способствует 50% снижению уровня ПСА более чем у 70% мало леченных и у 50% много леченных больных. Медиана выживаемости всех больных составила 22,8 мес, особых различий между- группами не получено.

Закончены исследования II фазы по изучению комбинации эстрамустин/доцетаксел. В 32-84% случаев наблюдалось снижение уровня ПСА более чем на 50%, при этом медиана продолжительности надира ПСА составила 22 нед.

Следовательно, можно сказать, что комбинация эстрамустина с таксанами является достаточно эффективной, развившиеся на фоне лечения побочные реакции допустимы и носят обратимый характер. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести рандомизированное клиническое исследование I и II фазы (важно, что все приводимые данные получены при изучении оригинального препарата Таксотер (доцетаксел), и не могут быть напрямую экстраполированы на его генерики или другие таксаны).

Таутакс (доцетаксел) — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве 1-й линии терапии и в качестве 2-й линии в монотерапии или в комбинации с капецитабином); 

• неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве 2-й линии;

• метастатический рак яичников (терапия 2-й линии);

• метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи (терапия 2-й линии); .

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

Бисфосфонаты представляют собой класс лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани. Как было показано в клинических исследованиях, использование бисфосфонатов для внутривенного введения (золедроновая кислота, памидронат) удлиняет время до развития костных осложнений, таких как переломы костей, компрессионные переломы позвонков, компрессия спинного мозга, влекущих за собой необходимость хирургического и лучевого лечения. Кроме того, отмечено снижение частоты развития гиперкальциемии, уменьшение болей в костях.

В 2006 г. отечественными фармацевтами разработан препарат Резорба (золедроновая кислота), избирательно действующий на костную ткань. Этот лекарственный агент подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Резорба обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки рака предстательной железы, уменьшая риск их метастазирования.

Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микроокружение костного мозга, тормозит рост опухолевых клеток. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, золедроновая кислота снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

Инновационные методы лечения метастатического рака предстательной железы

Уже упоминалось о том. что одним из подходов в лечении рака предстательной железы является иммунотерапия. Известно, что иммунотерапия

— это обычный метод лечения поверхностной формы рака мочевого пузыря, особенно при раке in situ. Эту вакцину также можно использовать при лечении рака почки и меланомы, однако при других злокачественных опухолях ее роль неясна. Проводится изучение роли этой вакцины и при раке простаты.

Одним из подходов является применение дендритных клеток для получения адекватного антигенного ответа, что способствует индукции специфического Т-клеточного иммунитета и активации В-клеток для воздействия на антитела (AT).

В I фазе исследований дендритные клетки нагружались простат-специфическим мембранным антигеном и вводились в виде внутривенной инфузии. У 7 больных (n=51) была отмечена частичная регрессия и у 11 — стабилизация заболевания.

Во 2-ю группу было набрано 37 пациентов, им проводилось лечение 6 пульсирующими инфузиями пептидов дендритных клеток с интервалом в 6 нед. У 1 пациента выявлена полная регрессия опухоли, у 10 — частичная регрессия.

Хорошо известно, что для роста опухолевых клеток и процессов метастазирования необходимо развитие новых кровеносных сосудов. Запуск процессов неоангиогенеза происходит при помощи гипоксии и различных факторов, продуцируемых опухолью.

При раке простаты увеличение васкуляризации и уровня сосудистого эндотелиального фактора роста характеризует более агрессивный тип опухоли. Стимуляция метаболизма через рецепторы факторов роста приводит к активизации процессов клеточной пролиферации, нарушение регуляции через эти рецепторы предотвращает процессы апоптоза и стимуляцию процессов мобильности, адгезии и инвазии опухолевых клеток.

Нарушение процессов регуляции роста клетки может осуществляться двумя путями: во-первых, путем блокады рецепторов при использовании моноклональных антител и, во-вторых, путем ингибирования протеиновых киназ, киназиых факторов и фарнезилтрансферазы.

Сейчас идет изучение нескольких терапевтических подходов, мишенью действия которых является путь метаболизма через рецепторы эпидермального фактора роста: моноклональные антитела, антисенсорные олигонуклеотиды, низкомолекулярные ингибиторы и компоненты.

Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста Неr-2/neu наблюдается и в нормальных клетках простаты, а его гиперэкспрессия характерна для рака простаты. Недавно в исследовании изучалась комбинация трастузумаб (герцептин)/паклитаксел при андрогенозависимом и андрогеннезависнмом раке простаты. Стратификация пациентов проводилась по признаку андрогеп-зависимости и наличию HER-2.

Лечение начиналось с еженедельного введения трастузума-ба в дозе 2 мг/кг, при прогрессировании заболевания добавляли паклитаксел еженедельно в дозе 100 мг/м2. Всем 130 пациентам был выполнен скрининг на экспрессию HER-2, 23 из них проведено лечение.

У всех больных зафиксировано прогрессирование заболевания при лечении трастузумабом. Лечению вышеуказанной комбинацией препаратов подверглись 15 больных и только у 3 из них отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50%.

Еще об одном препарате, участвующем в процессах связывания широкого спектра пептидных факторов роста, — сурамине уже шла речь выше.

В настоящее время проявляется большой интерес к так называемой антисенсорной терапии. Известно, что Всl-2 влияет на процессы перехода андроген-зависимой в андроген-независимую форму рака простаты. Антисенсорная терапия препаратом генасенс (Всl-2 антисенсорная олигонуклеотидная терапия) характеризуется модификацией отрезка одноцепочсчной молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), комплиментарной к молекулам рибонуклеиновой кислоты (мРНК), ответственной за таргетные зоны.

Эта стратегия в лечении направлена на поражение таргетных зон функционирующих генов. При изучении генасенса на клеточных линиях рака простаты выявлена его эффективность, а при изучении на ксенографической модели выявлен его синергизм с доцетакселом.

В заключение можно сказать, что гормонорезистентный РПЖ развивается у гетерогенной популяции пациентов. Чаще всего он наблюдается у больных с клиническими проявлениями заболевания, у которых уже имеется диссеминированная его стадия.

На сегодняшний день не существует системной терапии, способной существенно увеличить общую выживаемость. Промежуточные цели лечения этого заболевания — улучшение качества жизни пациента и его социальной адаптации — в основном сводятся к паллиативной коррекции имеющихся симптомов, как правило, связанных с метастатическим поражением костной системы.

В последнее время появилось несколько схем терапии, которые значительно уменьшают клинические проявления заболевания по сравнению с приемом только кортикостероидов. Учитывая низкий токсический профиль и простоту назначения комбинации таксотер/преднизолон, она стала широко использоваться при лечении данной категории больных.

Сейчас в стадии изучения находятся новые комбинации, особенно на основе препаратов таксанового ряда. Изучение этих препаратов проводится и в монотерапии. Таким образом, основной целью лечения является оценка качества жизни пациентов с ГР-РПЖ, проведение химио- и симптоматической терапии, позволяющей купировать основные симптомы, характерные для диссеминированной формы заболевания.

Для улучшения результатов лечения рака простаты необходимо создавать новые комбинации, сочетающие препараты с различными механизмами действия, например цитотоксические препараты с блокаторами рецепторов, ингибиторами ангиогенеза, генной и иммунотерапией. Следует обращать особое внимание на методы поддерживающей терапии.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Мужское здоровье

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Adblock detector