Пса после лучевой терапии рака простаты

ПСА после лучевой терапии

При наличии онкологии простаты требуется проведение операции с последующим курсом химио- и лучевой терапии. Клинические обследования пациенту назначает онколог после каждого этапа лечения, и в идеале результат ПСА при онкологии простаты должен меняться в меньшую сторону.

Если после лучевой терапии указанный показатель повышается, это означает, что такая послеоперационная терапия не обеспечила положительных результатов, требуется задействовать другие радикальные методы лечения.

Риск рецидива (местного или системного) в течение 10 лет после простатэктомии или лучевой терапии составляет 27—53%. В течение 5 лет после первоначального лечения от 16 до 35% больных получают противорецидивное лечение.

Сейчас рецидивом считают рост уровня простатоспецифичного антигена (ПСА). Критерием рецидива после простатэктомии обычно считают уровень ПСА 0,2 нг/мл и более при двух последовательных измерениях. О рецидиве после лучевой терапии, согласно критериям ASTRO, можно говорить при трёх последовательных повышениях уровня простатоспецифичного антигена.

Если обнаружено повышение уровня ПСА, важно установить характер рецидива — местный или системный. После простатэктомии может идти речь о местном рецидиве, в остальных случаях — только о системном рецидиве или их сочетании.

Таблица 4-9. Клинические и патогистологические характеристики местного и системного рецидива после радикальной простатэктомии

Увеличение уровня ПСА в первые полгода после операции обычно указывает на системный рецидив. Медиана времени удвоения уровня простатоспецифичного антигена при системных рецидивах может составлять 4,3, при местных — 11,7 мес.

На местный рецидив после лучевой терапии указывает медленный отсроченный рост уровня ПСА. Подтверждением местного рецидива служит положительный результат биопсии, выполненной через 18 мес после облучения и позже (при отсутствии отдалённых метастазов по данным компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и сцинтиграфии).

Вероятность местного рецидива после простатэктомии составляет 80% при позднем подъёме уровня ПСА (более 3 лет), времени удвоения уровня ПСА более 11 мес, индексе Глисона менее 6 и стадии процесса ниже pT3aN0 и pTxR1.

Вероятность системного рецидива после простатэктомии превышает 80% при раннем подъёме уровня простатоспецифичного антигена (менее одного года), времени удвоения уровня ПСА 4—6 мес, индексе Глисона 8—10, стадии рТ3b и pTxN1.

Местный рецидив после лучевой терапии и HIFU диагностируют при положительном результате биопсии при отсутствии отдалённых метастазов. Биопсия предстательной железы показана лишь отдельным больным при планировании повторного местного лечения (например, простатэктомии или повторного сеанса HIFU).

Для подтверждения рецидива при повышении уровня ПСА обычно проводят физикальное обследование, УЗИ, КТ или МРТ малого таза, биопсию ложа опухоли и области анастомоза. При отсутствии симптомов эти исследования редко обнаруживают опухоль, так как рост уровня ПСА обычно происходит за 6—48 мес до явного рецидива.

Пальцевое ректальное исследование при нулевом или очень низком уровне ПСА обычно не приносит результатов. При повышении уровня простатоспецифичного антигена назначают МРТ малого таза, КТ брюшной полости и сцинтиграфию костей, но из-за низкой чувствительности и специфичности при раннем рецидиве эти исследования малоинформативны.

пса

При подъёме уровня ПСА после простатэктомии результат сцинтиграфии положителен лишь у 4,1% больных. Вероятность положительного результата сцинтиграфии не превышает 5%, пока уровень ПСА не достигнет 40 нг/мл.

Средний уровень ПСА, при котором сцинтиграфия обнаруживает метастазы, должен превышать 60 нг/мл, а скорость прироста уровня ПСА — 22 нг/мл в год. Уровень и скорость прироста содержания простатоспецифичного антигена позволяют предсказать результат сцинтиграфии, а скорость прироста уровня ПСА — результат КТ.

Таким образом, при уровне ПСА менее 20 нг/мл или скорости прироста содержания ПСА менее 20 нг/мл в год сцинтиграфия и КТ не приносят дополнительной информации. Эндоректальная МРТ обнаруживает местный рецидив у 81% больных со средним уровнем ПСА 2 нг/мл. ПЭТ рекомендуют для ранней диагностики рецидивов различных опухолей.

Сцинтиграфия с антителами к простатическому мембранному антигену (простасцинт) — один из новых методов обнаружения рецидивов. Его диагностическая точность достигает 81%. Независимо от уровня простатоспецифичного антигена метод обнаруживает возникновение рецидива у 60—80% больных, что может помочь при выборе тактики лечения.

при содержании ПСА менее 0,5 нг/мл результат положителен у 28% больных, при уровне простатоспецифичного антигена более 2 нг/мл — у 70% больных. Учитывая эти данные, биопсию из зоны анастомоза обычно не берут и ориентируются на уровень ПСА и скорость его удвоения.

Согласно рекомендациям ASTRO, при повышении уровня ПСА после лучевой терапии биопсия предстательной железы не показана. Впрочем биопсия имеет ключевое значение для решения вопроса о простатэктомии или HIFU у таких больных.

После простатэктомии, если уровень ПСА менее 20 нг/мл и скорость его прироста менее 20 нг/мл в год, КТ брюшной полости и малого таза малоинформативна. Эндоректальная МРТ помогает обнаружить местный рецидив при низком уровне простатоспецифичного антигена (1—2 нг/мл).

ПЭТ пока не получила широкого распространения. Сцинтиграфия с мечеными антителами к простатическому мембранному антигену позволяет обнаружить рецидив у 60—80% больных независимо от уровня ПСА. Биопсию для подтверждения местного рецидива проводят через 18 мес и более после облучения.

Сроки и тактика лечения при подъеме уровня ПСА после простатэктомии или лучевой терапии вызывают дискуссии. В случае рецидива после операции возможны наблюдение, облучение ложа опухоли, HIFU-терапия рецидива, гормонотерапия (в том числе комбинированная, периодическая или сочетанное применение финастерида и антиандрогенов), а также сочетание гормоно- и химиотерапии. Эти методы применимы и при рецидиве после лучевой терапии.

Гормонотерапия

При высоком дооперационном уровне ПСА (более 20 нг/м, индексе Глисона более 7, нерадикальной операции и местнораспространённых опухолях pT3b, pTхN1) целесообразна ранняя гормонотерапия. Однако её влияние на выживаемость до сих пор не установлено.

При ранней гормонотерапии метастазы возникают реже, чем при отсроченной, выживаемость в обоих случаях примерно одинаковая. Необходимость гормонотерапии подтверждает испытание MRC, в котором рецидив был отмечен у всех больных, получивших лучевую терапию по поводу роста уровня ПСА после простатэктомии при опухолях pT3b, pTxN1 и индексе Глисона 8.

Монотсрапию антиандрогенными препаратами больные переносят лучше, чем комбинированную (реже возникают приливы, снижение потенции, утрата полового влечения), однако антиандрогены вызывают гинекомастию и боль в сосках.

У больных без отдалённых метастазов бикалутамид (по 150 мг/сут) достоверно снижает риск прогрессирования заболевания. Таким образом, антиандрогены могут быть альтернативой кастрации при повышении уровня простатоспецифичного антигена после радикального лечения (особенно у относительно молодых больных без сопутствующих заболеваний).

Наблюдение

Динамическое наблюдение обычно проводят при индексе Глисона менее 7, позднем (через 2 года после операции) повышении уровня ПСА и времени его удвоения более 10 месяцев. В таких случаях медиана времени до возникновения метастазов составляет 8 лет, а медиана времени от возникновения метастазов до наступления летального исхода — ещё 5 лет. HIFU-терапия

В последнее время появляется всё больше данных о результатах HIFU-терапии местного рецидива после РПЭ. Чаще всего рецидив обнаруживают при ТРУЗИ и подтверждают гистологически (биопсия). Тем не менее HIFU-терапия лишь отодвигает сроки назначения гормонотерапии. Точные данные о выживаемости отсутствуют.

При местном рецидиве и уровне ПСА менее 1,5 нг/мл показана лучевая терапия до СОД 64—66 Гр. Если больной ослаблен или возражает против облучения, при местном рецидиве возможно динамическое наблюдение.

При росте уровня ПСА, указывающем на системный рецидив, показана гормонотерапия, так как она снижает риск метастазирования. В качестве гормонотерапии можно использовать аналоги гонадолиберина, кастрацию или бикалутамид (по 150 мг/сут).

Наиболее часто больные с рецидивом после лучевой терапии получают гормонотерапию (до 92%). Без лечения время от повышения уровня ПСА до манифестации рецидива составляет около 3 лет. Кроме гормонотерапии при рецидиве после облучения возможно и местное лечение — простатэктомия, HIFU-терапия, криотерапия, брахитерапия.

Простатэктомия не нашла широкого применения из-за частых осложнений (недержание мочи, повреждение прямой кишки), а также из-за высокого риска местного рецидива. Однако при тщательном отборе больных эта операция может обеспечить длительный безрецидивный период.

Как берется анализ крови

В результате воспаления простаты химический состав крови мужчины существенно меняет свои показатели, поэтому забор этого биологического материала дает четкое представлении о прогрессирующей патологии и ее потенциальных осложнениях.

С целью выявления онкологии простаты и для контроля предписанного лечения врачи выполняют забор крови из вены в объеме 2 мл, чтобы определить показатель ПСА. Если концентрация белка постепенно снижается, это означает, что выбранное лечение дает положительный результат. Если антиген повышен, значит лечение не дало ожидаемого результата.

Прежде чем пациенту назначается простатэктомия или другой метод хирургического вмешательства при РПЖ, необходимо пройти обследование организма, которое включает анализ крови на ПСА. Забор биологического материала берется из вены в объеме 2 мл, до проведения процедуры врач дает ценные рекомендации относительно подготовки, правил поведения во время анализа.

  1. Материал из вены для дальнейшего исследования в лабораторных условиях берется в утренние часы, обязательно натощак.
  2. Накануне перед процедурой требуется ограничить физическую активность, отказаться от вредных привычек.
  3. Перед сдачей анализа требуется придерживаться диеты, исключить потребление жирной, жареной, соленой и копченой пищи.

Повышенный ПСА – это не всегда явный признак онкологии, иногда лабораторное исследование может давать неточный, ложноположительный результат. Объясняется это несоблюдением требований лечащего врача в отношении подготовительных мероприятий перед забором крови.

  • процессы старения организма;
  • семяизвержение во время полового контакта;
  • период поллюций;
  • воспалительные процессы.

Нормальные показатели

Простатоспецифический антиген – это основной маркер простаты, за счет которого можно выявить половые заболевания. Он выделяется клетками простаты и важен для диагностики онкологии и других серьезных заболеваний внутреннего органа мужчины.

У антигена есть значение, указывающее на нормальное состояние здоровья человека. Его показатель не должен превышать 3,5нг/мл.

Это значение актуально для мужчин среднего и старшего возраста. Если эти показатели меняются, то для дополнительного обследования мужчине прописывается биопсия и УЗИ.

Однако, нормой считается, если показатели этого анализа изменяются согласно возрасту:

  • менее 2,5 нг/мг людям до 40 лет;
  • до 2,5 нг/мл мужчинам 40-50 лет;
  • до 3,5 нг/мл сильному полу 50-60 лет;
  • до 4,5 нг/мл мужчинам старше 60 лет.

Проводить тест на определение простатоспецифического антигена стоит если значения этого показателя резко изменяются. Если, например, показания выросли от 4 до 10 нг/мл, то вероятность возникновения онкологии повышается до 30%. Если же показатель возрос более 10, то наличие онкологии равно 50%.

Определение этого анализа необходимо чтобы понять: эффективен или нет метод той или иной терапии против рака. Норма уровня ПСА зависит от возраста человека, сопутствующих заболеваний и количества злокачественных раковых клеток.

Нормальное значение ПСА определяется для каждого мужчины индивидуально и в основном зависит от возраста и методики лечения. Чтобы не пропустить рецидива, необходимо регулярно после операции сдавать кровь на анализ.

В норме концентрация антигена зависит от возраста мужчины, поэтому по мере взросления допустимые пределы несколько корректируются. Определить характерные изменения можно по результатам общего анализа крови, однако выраженные симптомы недуга пока не ощутимы.

Имеются и другие факторы, которые меняют норму простатического антигена в биологической жидкости, например, прием медикаментов, вредные привычки, предварительное выполнение биопсии и УЗИ железы. Показатели нормы таковы:

  • 35-50 лет –2,5 нг/мл;
  • 51-60 лет –3,5 нг/мл;
  • 61-70 лет –4,5 нг/мл;
  • 71-90 лет –6,5 нг/мл.

Простатоспецифический антиген – это основной маркер простаты, за счет которого можно выявить половые заболевания. Он выделяется клетками простаты и важен для диагностики онкологии и других серьезных заболеваний внутреннего органа мужчины.

У антигена есть значение, указывающее на нормальное состояние здоровья человека. Его показатель не должен превышать 3,5нг/мл.

Предлагаем ознакомиться:  Народные средства при простатите и аденоме простаты

trusted-source

Это значение актуально для мужчин среднего и старшего возраста. Если эти показатели меняются, то для дополнительного обследования мужчине прописывается биопсия и УЗИ.

Однако, нормой считается, если показатели этого анализа изменяются согласно возрасту:

  • менее 2,5 нг/мг людям до 40 лет;
  • до 2,5 нг/мл мужчинам 40-50 лет;
  • до 3,5 нг/мл сильному полу 50-60 лет;
  • до 4,5 нг/мл мужчинам старше 60 лет.

Проводить тест на определение простатоспецифического антигена стоит если значения этого показателя резко изменяются. Если, например, показания выросли от 4 до 10 нг/мл, то вероятность возникновения онкологии повышается до 30%. Если же показатель возрос более 10, то наличие онкологии равно 50%.

Определение этого анализа необходимо чтобы понять: эффективен или нет метод той или иной терапии против рака. Норма уровня ПСА зависит от возраста человека, сопутствующих заболеваний и количества злокачественных раковых клеток.

Нормальное значение ПСА определяется для каждого мужчины индивидуально и в основном зависит от возраста и методики лечения. Чтобы не пропустить рецидива, необходимо регулярно после операции сдавать кровь на анализ.

«Доброкачественный» рецидив

Определяемый после радикальной простатэктомии низкий (0,2-0,3 нг/мл) уровень ПСА, который остается стабильным в течение длительного времени, может быть связан с наличием остаточной доброкачественной ткани предстательной железы (так называемый «доброкачественный» рецидив).

Ряд исследований показал, что повреждение капсулы предстательной железы во время операции может приводить к выявлению при патоморфологическом исследовании так называемого неопухолевого края резекции, ассоциированного с высокой вероятностью того, что фрагменты ткани предстательной железы без наличия клеток РПЖ могли быть оставлены в ложе удаленного органа (в области уретры, шейки мочевого пузыря, кавернозных нервно-сосудистых пучков, передней стенки прямой кишки).

В серии из 94 наблюдений Boccon-Gibod и соавт. выявили при патоморфологическом исследовании повреждение капсулы предстательной железы с наличием доброкачественных тканей в зоне дефекта в 37% препаратах после выполнения позадилонной РПЭ и в 90% случаев — после промежностной РПЭ.

onkurl_t1.48.jpg

По данным Moul, у ряда больных с повреждением капсулы железы и отсутствием опухолевого роста в области края резекции в послеоперационном периоде отмечается небольшое, но стабильное повышение уровня ПСА в пределах 0,1-0,3 нг/мл, что связано с оставшимися доброкачественными тканями.

Наличие в зоне операции остаточной ткани предстательной железы без признаков опухолевого роста нередко объясняется особенностями хирургической техники, в частности сохранением шейки мочевого пузыря (уретросберегающая РПЭ).

Стремление хирурга выделить как можно больше мышечной ткани шейки мочевого пузыря в области ее тесного прилегания к предстательной железе может увеличивать риск оставления простатических тканей в области шейки.

Так, Lepor показал, что при срочном исследовании биоптатов из шейки мочевого пузыря при ее сохранении во время РПЭ в 38% случаев определяли доброкачественную ткань предстательной железы и только в 3% — клетки аденокарциномы.

В другом исследовании изучали частоту выявления остаточной ткани предстательной железы в биоптатах дистальной уретры после мобилизации верхушки простаты. Отсутствие клеток предстательной железы установлено в 39% случаев, доброкачественная ткань простаты — в 54%, аденокарцинома — только в 7%.

Таким образом, сохраняющееся небольшое, но стойкое повышение уровня ПСА после РПЭ, особенно с сохранением шейки мочевого пузыря, может быть связано с наличием остаточной доброкачественной ткани предстательной железы.

Клиническое значение «доброкачественного» биохимического рецидива не совсем ясно. Существует вероятность малигнизации остаточной простатической ткани, однако частота такой трансформации в настоящее время не изучена, в связи с чем больные, у которых повышение уровня маркера с высокой долей вероятности обусловлено персистирующей неопухолевой тканью предстательной железы, не нуждаются в специальном лечении.

Уровень ПСА после гормонотерапии

Чтобы выявить все ли в порядке с вашим здоровьем рекомендуется каждые три месяца замерять показатели антигена. Если повышение этого значения наблюдалось один раз, и было незначительным, то поводов для переживания нет. Но если подобное явление повторяется часто, имеется подозрение на наличие рака.

Резкий сачок показателя ПСА после контактной лучевой терапии – норма. Необходимо проводить обследование спустя несколько месяцев после удаления простаты. Если значение антигена после хирургии опустилось до 0,5 нг/мл, то проводить анализ нужно дважды в год. Если же значение показателя опускается медленно, то замерять его потребуется раз в три месяца.

При слишком больших размерах аденомы или раке на начальных стадиях, когда метастазы еще не начали распространяться, а опухоль локализуется в пределах пораженного органа, потребуется операция, чтобы решить проблему раз и навсегда.

Не стоит опасаться, что качество жизни мужчины снизится после удаления простаты, на самом деле гораздо лучше удалить неправильно функционирующий орган, поскольку он может в значительной степени навредить организму.

Радикальная простатэктомия проводится, если показатели ПСА не превышают 20 нг/мл, в противном случае придется использовать химиотерапию, чтобы снизить уровень этого вещества в организме. Еще одним обязательным условием для проведения операции является возраст моложе 75 лет, а также увеличение продолжительности жизни как минимум на 10 лет после проведения операции.

Открытая простатэктомия Лапароскопия
Делается один большой разрез на брюшине, примерно в 10 см, либо маленький между анальным отверстием и мошонкой Требуется несколько маленьких разрезов, в которые помещается специальная аппаратура
Врач в ходе операции вручную вырезает предстательную железу Для удаления используются аппараты, возможно проведение операции при помощи специального робота, в таком случае врач может просто контролировать его действия при помощи манипуляторов
Восстановление займет примерно пару недель, швы снимут спустя 7 дней после проведения успешной операции Пациент может ходить уже на следующий день после лапароскопии, реабилитация занимает минимум времени

Выбирать тип операции должен только врач, который будет основываться на результатах обследования. Открытая простатэктомия выгодна тем, что можно одновременно убрать камни из мочевого пузыря, но она более тяжела в плане реабилитации. Лапароскопия — более современный метод, но не всегда в клиниках есть необходимое оборудование.

Что такое ПСА?

ПСА расшифровывается как простатоспецифический антиген и вырабатывается, как следует из названия, мужской предстательной железой. В норме он присутствует в организме представителей сильного пола постоянно и отвечает за консистенцию семенной жидкости и защиту сперматозоидов от внешнего воздействия.

В мужском организме ПСА находится в двух формах:

  • связанной, при которой вещество соединено с другими молекулами и неактивно;
  • свободной, при котором ПСА активен.

Поскольку невозможно точно высчитать общее количество образуемого в организме ПСА, поэтому учитывается только свободная форма, но ее достаточно для того, чтобы определить наличие онкологии.

Стадия рака предстательной железы

Концентрация ПСА, нг/мл

У здорового человека

от 0 до 4,5

Ранняя стадия

до 10

Поздняя стадия, период рецидива­

выше 10

При доброкачественных опухолях пациент обращается за консультацией к урологу, и ранняя диагностика помогает избежать операции пациентам с повышенной плотностью ПСА. При подозрениях на онкологию простаты тоже применяются консервативные методы с участием интенсивной гормонотерапии.

prosto3_12_10.jpg

Поступающие в организм гормоны синтетического происхождения блокируют выработку антигена, принудительно снижая концентрацию тестостерона в крови. В ходе интенсивной гормональной терапии участвуют блокаторы, препятствующие увеличению концентрации тестостерона и его усвоению.

Таким способом при онкологии простаты можно снизить объем ПСА, обеспечить длительный период ремиссии. После отмены медикаментов не исключен рост белка, но при нормальных показателях он должен быть незначительным.

Чтобы выявить все ли в порядке с вашим здоровьем рекомендуется каждые три месяца замерять показатели антигена. Если повышение этого значения наблюдалось один раз, и было незначительным, то поводов для переживания нет. Но если подобное явление повторяется часто, имеется подозрение на наличие рака.

Резкий сачок показателя ПСА после контактной лучевой терапии – норма. Необходимо проводить обследование спустя несколько месяцев после удаления простаты. Если значение антигена после хирургии опустилось до 0,5 нг/мл, то проводить анализ нужно дважды в год. Если же значение показателя опускается медленно, то замерять его потребуется раз в три месяца.

Параметры кинетики ПСА (время удвоения уровня маркера и скорость прироста) имеют большое значение для прогноза вероятности клинического прогрессирования и опухолево-специфической смертности. Так, Lee и соавт. в 1997 г.

на основании результатов наблюдения за 151 больным РПЖ с биохимическим рецидивом после ДЛТ показали, что при мультивариантиом анализе время до повышения уровня ПСА и период его удвоения являются наиболее важными факторами прогноза развития клинической генерализации процесса.

В исследованиях D’Amico и соавт. также было подтверждено важнейшее значение периода удвоения ПСА для прогнозирования вероятности опухолево-специфической смертности больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ.

В работе Pinover и соавт. показана роль времени удвоения ПСА в определении тактики лечения больных после лучевой терапии. Применение гормональной терапии у пациентов с периодом удвоения уровня маркера менее 12 мес приводило к достоверному улучшению 5-летней безметастатической выживаемости по сравнению с больными, которым гормональное лечение не проводили (78 и 56% соответственно, p=0,0026).

В то же время 5-летняя выживаемость без прогрессирования с временем удвоения уровня ПСА более 12 мес достоверно не различалась при назначении гормонотерапии (88%) и при динамическом наблюдении (92%).

Для оценки вероятности безрецидивного течения в более короткие сроки после ДЛТ Johnstone и соавт. изучали прогностическое значение уровня ПСА через 100 дней после окончания облучения. При снижении концентрации маркера менее 4 нг/мл 8-летняя безрецидивная (по уровню ПСА) выживаемость составила 62% по сравнению с 20%) при уровне ПСА через 100 дней после лучевой терапии более 4нг/мл (р<0,001).

Другие методы

Помимо стандартных методик определения концентрации ПСА в сыворотке, существуют методы так называемого сверхчувствительного анализа уровня маркера, позволяющие регистрировать его крайне низкие значения.

Вопрос о клиническом значении данных методов остается спорным, однако некоторые исследования показали, что ультрачувствительные способы определения ПСА позволяют диагностировать биохимическое прогрессирование после радикальной простатэктомии значительно раньше, чем при проведении рутинного анализа.

Stamey и соавт. ретроспективно исследовали образцы сыворотки у 22 больных с биохимическим рецидивом, определяемым как повышение уровня ПСА в послеоперационном периоде более 0,3 нг/мл. Используя модифицированный метод определения уровня маркера, который позволял регистрировать ПСА начиная с концентрации 0,07 нг/мл, авторы диагностировали развитие прогрессирования (ПСА=0,1 и более) в среднем на 310 дней раньше при использовании сверхчувствительного анализа по сравнению с рутинным определением уровня простатспецифического антигена.

Ellis и соавт. также провели ретроспективное исследование, в которое включили 170 больных после РПЭ, а в контрольную группу — 142 женщины после радикальной цистэктомии и 29 мужчин, перенесших цистпростатэктомию, у которых не было выявлено РПЖ.

Биологический уровень ПСА, с которого тест, изучаемый в данной работе, начинал регистрировать маркер, составил 0,08 нг/мл. ПСА не определялся в сыворотке 82,4% женщин и 86,2% мужчин после радикальной цистэктомии.

Предлагаем ознакомиться:  Народные средства от гепатита C: как навсегда вылечить заболевания

У больных с развившимся после РПЭ биохимическим прогрессированием (0,1 нг/мл и выше) период от определения роста уровня ПСА ультрачувствительным методом до его регистрации в рутинном анализе составлял от 12,7 до 22,5 мес.

При использовании удьтрачувствительных лабораторных методик уровень маркера, при котором следует регистрировать биохимический рецидив, также не установлен. Так, по мнению Stamey и соавт., этот уровень составляет 0,08 нг/мл, а по данным Ellis и соавт.

Биохимическое прогрессирование, определяемое авторами как 3 последовательных повышения уровня маркера, диагностировали только у 2 больных с нерегистрируемой концентрацией ПСА после операции. В то же время у 47 (77%) пациентов из 61 с уровнем ПСА >

0,01 нг/мл в послеоперационном периоде в дальнейшем выявлено прогрессирование процесса. При многофакторном анализе по Сох надир ПСА <0,01 нг/мл после РПЭ являлся наиболее сильным фактором прогноза биохимической безрецидивной выживаемости, в связи с чем авторы считают, что концентрация маркера 0,01 нг/мл является пороговым уровнем биохимического рецидива.

пса

Таким образом, сверхчувствительные методы определения уровня ПСА позволяют диагностировать биохимическое прогрессирование значительно раньше, чем рутинные методики анализа, но в настоящее время не получено данных, свидетельствующих о том, что более раннее начало терапии приводит к увеличению выживаемости больных, в связи с чем применение ультрачувствительного анализа ПСА не получило широкого распространения в клинике и не является общепризнанным методом диагностики рецидива рака предстательной железы после РПЭ.

Для лечения новообразования в простате после лучевой терапии используется один из следующих методов:

  1. Простатэктомия.
    Назначается довольно редко, так как она имеет множество негативных последствий в виде недержания мочи, повреждения прямой кишки и другого. С другой стороны, при правильно проведении такой операции у пациентов повышается положительный прогноз.
  2. HIFU-терапия.
  3. Криотерапия.
  4. Брахиотерапия.

Простатэктомия рекомендована в случаях, когда не наблюдается метастазирование в другие органы и возможно удаление простаты. Продолжительность жизни после такой операции составляет порядка десяти лет, наблюдаемая примерно у 65% пациентов.

Также применяется химиотерапия. Она позволяет снизить уровень проявления симптомов, сопутствующих рецидивирующей опухоли. Общее улучшение состояния больного наблюдается на протяжении 43 недель. При этом химиотерапия не является панацеей: она не способствует излечиванию от раковой опухоли.

Норма ПСА после удаления

Гормоны необходимы для нормальной половой функции мужчин. Основная часть необходимых гормонов вырабатывается тестикулами. Проблемы возникают как на фоне недостаточной выработки тестостерона, так и из-за переизбытка.

В медицинских кругах существует термин «гормонозависимая форма рака предстательной железы», то есть онкология проявляется из-за большого количества тестостерона. Лечится заболевание комбинацией двух эффективных терапий.

Важнейшей задачей врача при наличии гормонозависимого рака простаты считается снижение уровня полового гормона в организме мужчины. Два современных метода помогают в этом, и довольно успешно:

  • Орхиэктомия;
  • Эстрогенотерапия.

Первый термин обозначает, что необходима операция по удалению яичка. Тестикула участвует в выработке гормона, а сбой в системе заставляет делать это сверхагрессивно. Второй медицинский термин подразумевает, что должна быть назначена терапия, при которой в организм пациента вводятся дополнительно женские гормоны (в частности, пролактин).

Препараты для стерилизации мужчины

Такую операцию проводят и при смене пола, и называется она двусторонняя орхиэктомия (то есть удаление обоих тестикул). Предварительно пациент, решившийся на изменение пола, проходит необходимые обследования не только у уролога и эндокринолога, но и психиатра.

Все анализы и процедуры растянуты во времени, поскольку после операции вернуть на прежнее место половой орган не представляется возможным. Последние разработки в области репродуктивной медицины помогают сохранить семя, чтобы в будущем получить потомство.

Процедура ЭКО может проводиться через любое время после смены пола, поскольку сперматозоиды замораживаются при очень низких температурах и это обеспечивает их сохранность в течение очень продолжительного времени.

Удаление яичка у мужчин происходит только после адекватной диагностики и сдачи необходимых анализов. Поскольку орхиэктомия при раке предстательной железы нивелирует работу тестикул (как органа вырабатывающего 90 процентов мужского гормона), то с первых послеоперационных дней у пациентов наблюдается исчезновение основных симптомов, которыми изобилует рак.

Эстрогенотерапия похвастаться таким результатом не может, а побочным эффектом в виде повышения пролактина (женского гормона для образования молока в грудных железах) может. В данном случае, больший стресс для организма пациента даст именно гормонотерапия, чем хирургическое удаление яичек у мужчин. Вернемся к теме анализов и перечислим основные:

  • Анализ крови общий;
  • Кровь на биохимическое исследование;
  • МРТ брюшной полости и мошонки (иногда КТ);
  • Онкомаркеры, для идентификации онкологии;
  • Лабораторное исследование биопсии (материала, изъятого из яичка);
  • Рентген грудной клетки;
  • УЗИ брюшной полости, для обнаружения метастазов.

После получения данных, на врачебном консилиуме решается, какую часть тестикул можно удалить, и придется ли полностью удалять яичко. Например, субкапсулярная орхиэктомия при онкологии предстательной железы позволяет оставить белковую оболочку, а также и придаток тестикулы.

Речь пойдет о диссеминированной форме, при которой пациенты жалуются на сильную боль. Метастазы проникают в костную структуру, и воздействуют на нервную систему. Врачами рекомендуется билатеральная орхиэктомия, снижающая уровень мужских гормонов сразу на 80%.

Орхиэктомия при раке почти на два года обеспечивает стойкую ремиссию. Эстрагенотерапию пытаются начинать не раньше указанного срока, чтобы позволить организму отдохнуть от стресса. На фоне приема женских гормонов у некоторых пациентов преклонного возраста (указанный вид рака диагностируется у мужчин, которым исполнилось 50 и больше лет), развиваются такие побочные симптомы:

  • Сердечнососудистые патологии;
  • Эмболия тромбов;
  • Изменяется внешний вид в «женскую» сторону;
  • Появляются ежемесячные головные боли (мигрени).

Быстрая ремиссия позволяет продлить жизнь пациента до 5 лет, после чего в 85 процентах случаев появляются новообразования в мошонке и брюшной полости, на фоне снижения иммунитета пациента. Организм не справляется со стрессовым лечением, поэтому гормональную терапию стараются начать попозже.

Удаление тестикул решает проблему в данном моменте, но влечет за собой множество негативных последствий.

  • Кровотечения и инфицирование органа (при ненадлежащей ответственности операционной бригады);
  • Развитие половой дисфункции;
  • Наличие бесплодия и импотенции;
  • Неконтролируемое повышение массы тела, ожирение на фоне приема женских гормонов;
  • Приливы и жар (симптомы женского климакса);
  • Аритмия и перепады в настроении, резкие и неконтролируемые.

Мужские гормоны вырабатывают не только яички, но и кора надпочечников. После удаления тестикул, надпочечниковая кора активизируется, и это может привести к возобновлению онкологии через определенный промежуток времени.

Послеоперационная терапия включает препараты, заглушающие функцию надпочечников, но это также имеет свои негативные последствия. Назначая лучевую терапию через полгода после орхиэктомии, пациенту продляют жизнь на 6-7 лет.

вредные привычки

Мужчинам после 50 лет необходимо проходить специальный тест ПСА ежегодно. Высокий уровень специального белка, вводимого при тесте, указывает на развитие онкологии. Эстетически исправить половой орган помогает протезирование яичка.

Многие врачи не рекомендуют проводить тестирование сразу же после проведения операции, так как его результат может быть завышен. Оптимальным временем считается 1-2 месяца после проведения хирургического вмешательства.

Стоит отметить, что, благодаря современной медицине, удается выявить минимальные значения вплоть до 0,01. Но, с другой стороны, такие минимальные значения могут внести неясность в дальнейшем лечении.

Но если в крови есть ПСА, то это не означает, что вы больны раком. Явление может означать, что находится немного доброкачественных клеток. Нормальный уровень ПСА после радикальной простатэктомии не выше 0,2 нг/мл.

Если этот показатель завышен, то можно сказать о рецидиве онкологии. Тогда нужно выявить характер рецидива. Когда показатель не превышает 0, 2нг/мл, то анализ нужно проводить раз в три месяца, если же это значение завышено, то сдача крови на ПСА должна проводиться каждый месяц. Нужно знать, что по результатам одного анализа невозможно судить о состоянии здоровья.

Факт! Нормой считается показатель 0,2-0,4 нг/мл после операции, в зарубежных странах он может быть 0,7 нг/мл.

Такой низкий показатель объясняется тем, что вместе с простатой удаляется белок и каналы.

Многие врачи не рекомендуют проводить тестирование сразу же после проведения операции, так как его результат может быть завышен. Оптимальным временем считается 1-2 месяца после проведения хирургического вмешательства.

пса

Стоит отметить, что, благодаря современной медицине, удается выявить минимальные значения вплоть до 0,01. Но, с другой стороны, такие минимальные значения могут внести неясность в дальнейшем лечении.

Но если в крови есть ПСА, то это не означает, что вы больны раком. Явление может означать, что находится немного доброкачественных клеток. Нормальный уровень ПСА после радикальной простатэктомии не выше 0,2 нг/мл.

Если этот показатель завышен, то можно сказать о рецидиве онкологии. Тогда нужно выявить характер рецидива. Когда показатель не превышает 0, 2нг/мл, то анализ нужно проводить раз в три месяца, если же это значение завышено, то сдача крови на ПСА должна проводиться каждый месяц. Нужно знать, что по результатам одного анализа невозможно судить о состоянии здоровья.

Факт! Нормой считается показатель 0,2-0,4 нг/мл после операции, в зарубежных странах он может быть 0,7 нг/мл.

Такой низкий показатель объясняется тем, что вместе с простатой удаляется белок и каналы.

После удаления аденомы простаты в идеале концентрация ПСА должна составлять 0,2 нг/мл. Это говорит о том, что после иссечения пораженных тканей простаты сокращается выработка указанного антигена, он в ограниченной концентрации поступает в системный кровоток.

Пса после лучевой терапии рака простаты

Сразу после операции возможны скачки ПСА до значения 40 нг/мл и более. Чтобы уменьшить указанные показатели, рекомендуется пройти курс химиотерапии, лучевой терапии. Повторное исследование проводится ровно через месяц хирургического вмешательства, и в идеале маркеры рака снижаются до минимума (если нет рецидива).

Лечение рецидива после лучевой терапии

Простатэктомия при местном рецидиве оправдана при отсутствии тяжёлых сопутствующих заболеваний, ожидаемой продолжительности жизни не менее 10 лет, опухолях Т1-2, индексе Глисона менее 7 и уровне простатоспецифичного антигена менее 10 нг/мл.

Рекомендовано динамическое наблюдение за больными с вероятным местным рецидивом (из группы низкого риска, с поздним рецидивом и медленным ростом уровня ПСА), настроенными против повторного радикального лечения.

Ретроспективный анализ не обнаружил преимуществ гормонотерапии по сравнению с динамическим наблюдением при времени удвоения уровня ПСА более 12 мес: 5-летняя выживаемость без метастазирования составила 88% при гормонотерапии и 92% — на фоне наблюдения.

У отдельных больных с местным рецидивом возможно выполнение простатэктомии. При противопоказаниях к операции возможно проведение брахитерапии, HIFU-терапии или криодеструкции. При вероятном системном рецидиве возможна гормонотерапия (табл. 4-10).

Таблица 4-10. Клинические рекомендации по лечению рецидивов после радикального лечения

В современной литературе большое внимание уделяют проблеме качества жизни у пациентов с раком предстательной железы после завершения лечения. Все современные методы лечения

влекут за собой серьезные и продолжительные осложнения, в то время как выделить наиболее эффективный метод среди прочих в настоящее время невозможно. Для большинства онкологических заболеваний 5-летняя выживаемость нередко служит показателем излечения, в то время как смертность от локализованного РПЖ в первые 5 лет, наоборот, явление нечастое.

Таким образом, значительная ожидаемая продолжительность жизни диктует необходимость учёта мнения пациента при выборе лечебной тактики, а последствия лечения не должны быть тяжелее самого заболевания. В связи с этим всё большее внимание в последние годы уделяют не только эффективности метода лечения, но и его влиянию на качество жизни пациента.

Понятие «качество жизни» тесно связано с определением здоровья, принятым Всемирной организацией здравоохранения. В его рамках рассматривают не только физические, но и психические и социальные аспекты жизнедеятельности человека.

Предлагаем ознакомиться:  Трузи простаты остаточная моча

В более узких медицинских рамках используют понятие «качество жизни, связанное со здоровьем» (health-related quality of life), не рассматривающее культурные, социальные или политические факторы и позволяющее акцентировать внимание на влиянии заболевания и его лечения на качество жизни пациента.

Качество жизни зависит от личностных качеств пациента, внутреннего восприятия заболевания, психологического благополучия, степени выраженности симптомов заболевания и/или последствий его лечения. Все эти компоненты формируют персональное представление пациента о его болезни, порой отличное от видения врача.

, дистанционной лучевой терапии и брахитерапии. Помимо изучения эффективности каждого из методов, важна оценка их влияния на качество жизни пациентов, поскольку именно оно нередко служит ключевым фактором в выборе определённой лечебной стратегии.

Использование опросника SF-36 показало преимущества РПЭ перед дистанционной лучевой терапией и брахитерапией. В течение первого месяца наблюдают существенный спад показателя QoL, характеризующего более тяжёлый послеоперационный период, однако уже через 4 мес отмечают его повышение до исходного уровня.

Необходимо отметить, что исходный показатель QoL у пациентов, которым выполнена радикальная простатэктомия, на 7—10 пунктов выше, чем в других группах. Это объясняют тем, что возраст пациентов, выбравших оперативное лечение, в среднем на 6 лет меньше.

Несмотря на невысокую частоту послеоперационных осложнений, наименее предпочтительным методом с точки зрения влияния на качество жизни считают брахитерапию (диаграмма 4-1). В сравнении с контрольной группой (пациенты без лечения) после брахитерапии наблюдали расстройства мочеиспускания (ирритативные симптомы и уменьшение объёмной скорости мочеиспускания), сексуальной функции, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Диаграмма 4-1. Динамика показателя общего качества жизни после различных методов лечения локализованного рака предстательной железы

При применении дистанционной лучевой терапии на первый план выходят признаки лучевого поражения кишечника: диарея, кровотечения, обструкция. Часто происходит поражение прямой кишки: нередко наблюдают недержание кала вследствие лучевого поражения нервов, иннервирующих анальный сфинктер. Тот же механизм лежит в основе развития эректильной дисфункции.

У пациентов, которым выполнена радикальная простатэктомия, обнаруживают недержание мочи и сексуальные расстройства, однако в целом качество жизни считают самым высоким именно после оперативного лечения.

Это можно объяснить тем, что операция — единственный гарантированный способ удаления локализованной опухоли, что даёт дополнительный психологический стимул для преодоления трудностей, связанных с послеоперационными осложнениями (диаграмма 4-2).

Диаграмма 4-2. Сравнительная характеристика влияния различных методов лечения рака предстательной железы на качество жизни пациентов

Среди расстройств мочеиспускания после радикальной простатэктомии доминирует недержание мочи. Согласно исследованию Каракевич и соавт. (2000), именно это осложнение — основной фактор снижения качества жизни после радикальной простатэктомии.

Его встречают в 15—60% случаев. Такой большой диапазон величин объясняют тем, что во многих случаях недержание мочи — временное явление, проходящее самостоятельно по прошествии нескольких недель или месяцев.

В отличие от нервосохраняющего варианта, применение традиционной методики РПЭ вдвое увеличивает продолжительность периода восстановления функции сфинктерного аппарата мочевого пузыря. Другой важный фактор, влияющий на частоту недержания мочи, — возраст пациента.

Только 61% пациентов через год после лечения способны удерживать мочу на дооперационном уровне, однако уже через 6 мес 90% пациентов не используют прокладок (диаграмма 4-3). Таким образом, несмотря на сохранение функциональных нарушений со стороны сфинктерного аппарата через 6 мес после операции, это не доставляет пациентам существенного беспокойства.

Диаграмма 4-3. Динамика отмечаемых пациентами симптомов нарушения мочеиспускания в течение 2 лет после радикальной простатэктомии

В случае сохранения недержания мочи в течение продолжительного периода возможно выполнение  инъекций коллагена или имплантация искусственного сфинктера, однако к подобным мерам прибегают лишь 3% пациентов.

Импотенция (эректильная дисфункция) — частое осложнение РПЭ, существенно влияющее на качество жизни пациентов. Это подтверждает тот факт, что многие мужчины при выборе метода лечения РПЖ ориентированы не на ббльшую ожидаемую продолжительность жизни, а на сохранение потенции.

Подавляющее большинство пациентов сталкиваются с этой проблемой в первые месяцы после операции. Последующее восстановление нормальной половой функции вариабельно и зависит от наличия сексуальных расстройств до операции, гормонального статуса, применения нервосберегающей методики радикальной простатэктомии.

таблетированных ингибиторов фосфодиэстеразы-5, уретральных суппозиториев, интракавернозных инъекций препаратов простагландина, а также использования вакуумных устройств. Высокоэффективным методом коррекции эректильной дисфункции считают эндопротезирование полового члена.

К сожалению, у большинства мужчин в возрасте 65 лет и старше не происходит полное самостоятельное восстановление эректильной функции по сравнению с дооперационным уровнем, однако значительное количество пациентов адаптируются или применяют вышеуказанные средства для достижения удовлетворительного уровня половой активности.

Более молодые пациенты (40—60 лет) после выполнения нервосберегающей РПЭ значительно чаще способны к осуществлению полноценного полового акта без применения какой-либо дополнительной терапии. Талькотт и соавт.

Пса после лучевой терапии рака простаты

(1997) показали, что, несмотря на меньшую частоту эректильной дисфункции после выполнения нервосберегающей радикальной простатэктомией по сравнению с традиционной методикой, уровень неудовлетворённости сексуальной активностью у таких пациентов одинаков.

Практика показывает, что сексуальные нарушения доставляют пациентам значительно меньше неудобств, нежели расстройства мочеиспускания (диаграмма 4-4). Это можно объяснить пожилым возрастом пациентов, многие из которых не жили половой жизнью до операции, а отсутствие эрекции в послеоперационном периоде не влияет негативно на качество их жизни.

По данным исследований, 75% пациентов удовлетворены или адаптировались к послеоперационным изменениям сексуальной функции, полноценную эрекцию отмечают только 12% больных. Этот факт необходимо учитывать при выборе метода лечения.

Диаграмма 4-4. Динамика отмечаемых пациентами сексуальных нарушений в течение 2 лет после радикальной простатэктомии

В настоящее время вопрос о необходимости проведения неоадъювантной гормональной терапии перед РПЭ пациентам с локализованным РПЖ остаётся открытым. Многочисленные исследования показали, что применение неоадъювантной гормонотерапии не увеличивает продолжительность жизни и существенно не снижает риск рецидива после операции.

Брахитерапия

Проведение низкодозной брахитерапии у больных с рецидивом рака предстательной железы после дистанционной лучевой терапии возможно, однако лимитируется ограниченной эффективностью и довольно выраженной токсичностью.

Соответственно 48 и 43% составила 3-летняя и 5-летняя безрецидивная (по данным ПСА-мониторинга) выживаемость. Важным фактором прогноза эффективности спасительной брахитерапии являлся надир ПСА после имплантации.

Анализ ПСА

у 27% больных развилось недержание мочи, 14% потребовалось выполнение ТУР предстательной железы в связи с острой задержкой мочеиспускания, у 4% образовались язвы прямой кишки и 2% пациентов выполнена колостомия.

Burri и соавт. сообщили в 2010 г. о результатах применения брахитерапии у больных с локальным рецидивом после ДЛТ (32 пациента) и брахитерапии (5 больных). Медиана 90% изодозы составила 122 Гр (67-166 Гр).

При мультивариантном анализе уровень ПСА <6 нг/мл перед спасительной брахитерапией являлся достоверным фактором прогноза безрецидивной выживаемости (р=0,046). У 3 больных отмечены токсические реакции 3-й степени, у 1 пациента — 4-й степени тяжести.

Криоабляция

Криоабляция также относится к локальным методам лечения рецидивов РПЖ после лучевой терапии. В основе методики криотерапии лежит замораживание ткани предстательной железы с последующим ее оттаиванием, что приводит к летальным повреждениям клеточных структур и абляции опухоли.

Для профилактики возможных осложнений при проведении сеанса криодеструкции необходимо создавать тепловую протекцию уретры и передней стенки прямой кишки. В то же время у больных с рецидивом РПЖ после ДЛТ или брахитерапии могут наблюдаться постлучевые изменения в тканях простаты и окружающих органов, что приводит к потенциально более частому развитию осложнений при выполнении криоабляцйи у этих больных, чем у пациентов с первично выявленным РПЖ.

В одной из первых публикаций, посвященных применению криоабляцйи у больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ, Pisters и соавт. сообщили о результатах лечения 150 больных раком предстательной железы, у которых предполагался местный рецидив заболевания после ДЛТ.

гормональной и/или химиотерапии; 71 больному проведен 1 цикл «замораживание оттаивание» (средний период наблюдения за больными составил 17,3 мес), 79 пациентам — 2 никла (средний период наблюдения — 10 мес).

Пса после лучевой терапии рака простаты

В то же время авторы отмечают высокую частоту осложнений криоабляцйи в данной когорте больных: недержание мочи — 73%. обструктивная симптоматика — 67%, импотенция — 72%, сильная боль в промежности — 8%.

При последующем анализе результатов лечения 145 больных из данной группы авторами выделены факторы прогноза эффективности криоабляцйи. При уровне ПСА менее 10 нг/мл перед криотерапией 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 74%, а при уровне ПСА более 10 нг/мл — только 28% (р <0,00001).

Также достоверные различия в 2-летней безрецидивной выживаемости отмечены у больных с суммой Глисона <8 баллов (58%) по сравнению с пациентами, у которых дифференцировку опухоли оценивали как >9 баллов (29%; р <0,004).

Результаты лечения были лучше в подгруппе больных, которым проводили только ДЛТ. по сравнению с пациентами, у которых лучевую терапию комбинировали с гормональной. Авторы делают выводы, что выполнение криоабляцйи не показано больным с биохимическим рецидивом после облучения при уровне ПСА > 10 нг/мл и суммой Глисона >9 баллов.

Ccspedes и соавт. оценили вероятность развития осложнений криоабляцйи у больных с рецидивом после дистанционной лучевой терапии в зависимости от метода применяемой тепловой защиты уретры. При использовании стандартного обогрева мочеиспускательного канала обструкция мочевых путей и острая задержка мочеиспускания отмечены у 14% больных, а недержание мочи в отдаленном периоде выявлено у 28% пациентов.

В то же время в группе из 28 больных, которым выполняли криоабляцию с использованием нестандартной тепловой протекции уретры, обструкция мочевых путей выявлена у 54%, а недержание мочи — у 46% пациентов.

Гормональная терапия

Несмотря на возможность применения методов местного воздействия у больных с рецидивом РПЖ после лучевой терапии, основным вариантом лечения данной категории пациентов остается гормональная терапия, что объясняется, как правило, отягощенным соматическим статусом больных и высокой вероятностью развития осложнений при проведении местного лечения.

Анализ крови

В то же время остается неясным вопрос о том. когда следует начинать проведение гормонотерапии: сразу после регистрации биохимического рецидива, при подтверждении местного прогрессирования или при развитии метастазов.

Рандомизированные исследования по сравнению ранней и отсроченной антиандрогенной терапии у больных с биохимическим рецидивом после лучевой терапии отсутствуют. Именно поэтому в рекомендациях ASCO (Американское общество клинической онкологии) вопрос о времени начала гормональной терапии у больных с биохимическим рецидивом рассматривается как нерешенный.

Экстраполируя результаты исследований Bolla и соавт. и Messing и соавт., которые сравнивали результаты немедленной и отсроченной гормонотерапии соответственно у больных после ДЛТ и РПЭ, на популяцию больных с рецидивами РПЖ после облучения, можно сделать вывод о преимуществе раннего начала андроген-депривационной терапии.

В то же время в приведенном выше исследовании Moul и соавт., в которое включали больных с биохимическим прогрессированием после РПЭ, преимущество в безметастатической выживаемости при раннем начале гормонотерапии по сравнению с ее отсроченным проведением было достигнуто только в группе больных с низкой дифференцировкой опухоли (сумма Глисона >

7 баллов) и периодом удвоения уровня ПСА менее 12 мес. В связи с отсутствием однозначных данных о преимуществе раннего начала гормонального лечения и известных данных о побочных эффектах антиандрогенной терапии вопрос о назначении эндокринной терапии должен быть подробно обсужден с больным.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Мужское здоровье

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Adblock detector